เจ้าฟ้าธรรมธิเบศไชยเชษฐ์สุริยวงศ์ (คำให้การชาวกรุงเก่าว่า เจ้าฟ้านราธิเบศร์[2]) เสด็จพระราชสมภพเมื่อใดไม่ปรากฏหลักฐาน[1] พระองค์เป็นพระราชโอรสพระองค์ใหญ่ในสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวบรมโกศ ประสูติแต่กรมหลวงอภัยนุชิต (หรือพระพันวัสสาใหญ่) โดยพระมารดาของพระองค์สืบเชื้อสายมาจากสกุลพราหมณ์บ้านสมอพลือ ที่มีต้นสกุลมาจากเมืองรามนคร มัธยมประเทศ

พระองค์มีพระเชษฐภคินี 1 พระองค์ คือ เจ้าฟ้าบรม และพระขนิษฐา 6 พระองค์ ได้แก่ เจ้าฟ้าธิดา เจ้าฟ้ารัศมี เจ้าฟ้าสุริยวงษ์ เจ้าฟ้าสุริยา เจ้าฟ้าอินทสุดาวดี (กรมขุนยิสารเสนี พระอัครมเหสีในพระองค์) นอกจากนี้ พระองค์ยังมีพระอนุชาต่างพระมารดา 2 พระองค์ คือเจ้าฟ้าเอกทัศ (สมเด็จพระที่นั่งสุริยาสน์อมรินทร์) และเจ้าฟ้าอุทุมพร (สมเด็จพระเจ้าอุทุมพร) เมื่อสมเด็จพระราชบิดาขึ้นครองราชสมบัติแห่งกรุงศรีอยุธยาแล้ว พระองค์ได้รับการสถาปนาให้ทรงกรมที่ กรมขุนเสนาพิทักษ์